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Lmwcg'mwcwouabaina o mwdauabaina (mwdqIPA: [wabaˈiːna]), nota anche come mwdwG-strofantina, è una mweasostanza tossica di origine vegetale. Viene estratta dai semi di mweqmwegStrophanthus gratus e dal legno dellmwew'mwfamwfqAcokanthera ouabaio, diffusi in Africa. Veniva utilizzato dagli indigeni della Somalia per avvelenare le frecce.cite-ref-10-2-0[2]

L'Ouabaina è un mwgwglicoside cardiaco, a basse dosi veniva utilizzato per la cura di alcuni tipi di mwhaaritmie, mwhqfibrillazione atriale e mwhgscompenso cardiaco. Esplica la propria azione inibendo la pompa Na+/K+ ATPasi, nota anche come mwhwpompa sodio-potassio.cite-ref-10-2-1[2]

• Storia

• Derivazione

• Struttura chimica

• Caratteristiche strutturali e fisiche

• Profilo di reattività

• Meccanismo d'azione

• Tossicità

• Gruppi ad elevato rischio

• Effetti collaterali

• Metabolismo e farmacocinetica

• Metabolismo e metaboliti

• Assorbimento, distribuzione ed escrezione

• Emivita

• Effetto sulla secrezione delle catecolamine

• Ouabaina endogena

• Note

• Bibliografia

• Voci correlate

• Altri progetti

• Collegamenti esterni

mwjwDavid Livingstone è stato un medico, missionario ed esploratore scozzese dell'età vittoriana. Nel diario della spedizione sullo Zambesi, il Dr. Livingstone arrivando al fiume Shirè scriveva: "Il veleno usato qui, chiamato kombi, è ottenuto da una specie di mwkaStrophanthus ed è molto virulento. Il Dr. Kirk lo ha scoperto con un esperimento accidentale, che lo ha coinvolto personalmente, quando si è accorto che il veleno agisce abbassando il mwkqbattito del polso. Usando il suo spazzolino da denti, che aveva tenuto in tasca insieme ad un poco del veleno, aveva notato un sapore amaro, che tuttavia aveva attribuito al fatto che a volte aveva usato il manico dello spazzolino per prendere il mwkgchinino. Sebbene fosse in piccole quantità, la sostanza aveva immediatamente mostrato il suo potere abbassando le sue pulsazioni, prima aumentate da un mwkwraffreddore, ed il giorno dopo era perfettamente ristabilito. Non si può dedurre molto da un singolo caso, ma è possibile che il kombi possa rivelarsi un farmaco di valore; e, dato che il Professor Sharpey ha effettuato una serie di esperimenti con questa sostanza, noi guardiamo con interesse i risultati".cite-ref-3[3]

Lo mwmgstrofanto glabro (mwmwStrophantus gratus), ha i fiori con le mwnalacinie della mwnqcorolla senza appendici, mwngsemi di colore giallo-bruno od ocra, glabri. La mwnwdroga è costituita dai semi privati della resta e del mwoapappo; i semi sono inodori ed hanno un sapore estremamente amaro. I principi attivi sono dei mwoqglicosidi ad attività simile a quella dei mwogglicosidi digitalici ma con effetto rapido e di breve durata; vanno somministrati per mwowiniezione perché scarsamente assorbibili se somministrati per mwpavia orale. Nei semi di mwpqS. gratus è presente la strofantina-G, nota anche come Ouabaina.cite-ref-4[4]

L’ouabaina, essendo un mwraglicoside cardiaco, presenta una struttura base caratterizzata da un nucleo mwrqciclopentanoperidrofenantrene costituito da 3 anelli del mwrgcicloesano fusi nell'arrangiamento non lineare ad un anello del mwrwciclopentano. Questa struttura è responsabile dell’mwsaazione farmacologicacite-ref-11-5-0[5].

A questa struttura di natura steroidea, chiamata anche genina o mwtgaglicone, è legata in posizione 3 una catena zuccherina attraverso un mwtwlegame glicosidico con il mwuagruppo ossidrilico presente nella medesima posizione. Questa molecola zuccherina è rappresentata da mwuqmonosaccaridi, i quali possono influenzare le caratteristiche mwugfarmacocinetiche quali l’mwuwassorbimento, l’mwvaemivita ed il mwvqmetabolismo poiché l’mwvgacetilazione o la mwvwmetilazione delle molecole zuccherine influenzano le mwwaproprietà chimico-fisiche della molecola di base e quindi anche il comportamento farmacocinetico. Nel caso dell'ouabaina, lo zucchero è rappresentato dal mwwqramnosio. In posizione 17 è invece legata ad un mwwganello lattonico a 5 atomi di carbonio che ne favorisce l'attività. Questo anello lattonico è mwwwinsaturo e questa è una condizione indispensabile in quanto la mwxasaturazione causa la perdita del 90% dell’attività cardiotonicacite-ref-11-5-1[5].

Il nucleo steroideo, l'anello lattonico e lo zucchero costituiscono la struttura tipica dell'ouabaina che permettono l'interazione tra la molecola e il sito di legame della pompa sodio-potassiocite-ref-6[6]. In particolare, i componenti mwzgnon polari della pompa sodio-potassio aiutano a direzionare l’ouabaina instaurando mwzwforze di Van der Waals mentre i residui mwaapolari della mwaqglutammina, mwagacido aspartico e mwawtreonina, assieme al legame ammidico di un’mwbaalanina, formano dei mwbqlegami a idrogeno con i gruppi mwbgidrossilici del mwbwligando. Questo permette non solo di mantenere il farmaco nella posizione corretta, ovvero nella porzione extracellulare della proteina, ma previene anche modifiche conformazionali necessarie alla funzione della pompa stessa.cite-ref-5-7-0[7]

L'ouabaina si presenta inodore, sotto forma di mwdgcristallo bianco o polvere cristallina se otta idrata. Leggermente mwdwsolubile in acqua (4.61mwea mg/mL), molto solubile in alcol.cite-ref-7-8-0[8]

Non reagisce rapidamente con l'aria.cite-ref-7-8-1[8]

Non reagisce rapidamente con l'acqua.cite-ref-7-8-2[8]

L'Ouabaina, se scaldata fino a mwjadecomposizione, emette un odore acre e fumi mwjqirritanti. La reazione di mwjgidrolisi produce una molecola di ouabagenina e una di mwjwramnosio.cite-ref-7-8-3[8]

L'ouabaina è un glicoside cardiaco che inibisce la pompa Na+/K+-ATPasi. Questo mwlgtrasportatore permette il passaggio attivo del potassio dallo spazio extracellulare all'interno della cellula e del sodio dall'interno della mwlwcellula allo mwmaspazio extracellulare. La sua inibizione provoca una modifica nella composizione ionica intracellulare, causando effetti diversi a seconda della cellula coinvolta e del dosaggio.cite-ref-5-7-1[7]

Il legame dell'ouabaina a questa pompa impedisce il cambiamento conformazionale necessario affinché la pompa possa svolgere la sua funzione e questa inibizione provoca degli effetti indiretti sulla forza contrattile, o mwnginotropismo, delle cellule muscolari cardiache. L'ouabaina ha un effetto inotropo positivo perché l’inibizione della pompa Na+/K+-ATPasi causa l’aumento della mwnwconcentrazione plasmatica di mwoasodio dal momento che questo mwoqcatione non può più essere trasportato nello spazio extracellulare. L’aumentata concentrazione di sodio, a sua volta, permette l'inattivazione dello mwogscambiatore sodio-calcio e quindi aumenterà la quantità di mwowcalcio intracellulare che potrà essere accumulato nel mwpareticolo sarcoplasmatico. Il calcio svolge la funzione di mwpqsecondo messaggero in molte vie di segnalazione e vie di regolazione cellulari; il suo rilascio all’interno del mwpgcitoplasma delle cellule muscolari cardiache aumenta la forza di contrazione, quindi provoca un effetto inotropo positivocite-ref-5-7-2[7].

L’azione inotropa positiva esercitata dall’ouabaina è stata studiata anche nel tessuto miocardico isolato. In uno studio, si è evidenziata l'attività dell'ouabaina sulla forza contrattile a una concentrazione di 10mwra−7 mol/L mentre gli mwrqeffetti tossici si sono rilevati a concentrazioni più elevatecite-ref-6-9-0[9].

Per quanto riguarda l’azione farmacologica, è emerso che l’azione dell’ouabaina a concentrazioni terapeutiche comporta un leggero accorciamento del mwswpotenziale d’azione, un marcato aumento della concentrazione intracellulare di calcio libero e della forza contrattile. Inoltre, è anche stata registrata la luce emessa dall’mwtaequorina, una proteina attivata dal calcio, e si può notare che è direttamente proporzionale alla concentrazione di calcio intracellulare libero, quindi aumenta in presenza di ouabaina rispetto al controllocite-ref-6-9-1[9].

Per concludere, in queste preparazioni si nota che lo sviluppo della forza e la fase di rilassamento cardiaco sono entrambe aumentate, con poco o senza cambiamento del tempo necessario per raggiungere il picco della forza. Questo effetto si verifica sia in un miocardio sano che in uno compromessocite-ref-6-9-2[9].

È classificata come una sostanza estremamente mwwatossica. Una probabile mwwqdose orale letale è meno di 5mwwg mg/kg nella specie umana.cite-ref-9-10-0[10]

L'esposizione all'Ouabaina può comportare gravi aritmie anche letali. Pazienti con contrazioni ventricolari premature o che hanno ricevuto una qualsiasi preparazione contenente mwyaDigitalis nelle tre settimane antecedenti, sono più soggetti a tossicità. (EPA, 1998)cite-ref-9-10-1[10]

L’ouabaina esplica la sua azione in tutti i tessuti eccitabili, compresi il mwzgtessuto muscolare liscio e il mwzwsistema nervoso centralecite-ref-6-9-3[9].

Il mw1qtratto gastrointestinale è il sito più comune, al di fuori dal mw1gcuore, in cui si verifica l’azione tossica di questo glicoside. Gli effetti includono mw1wanoressia, mw2anausea, mw2qvomito e mw2gdiarrea e questa tossicità è causata in parte degli effetti diretti sul tratto gastrointestinale e in parte dall’azione esercitata a livello del sistema nervoso centralecite-ref-6-9-4[9].

Gli effetti che si hanno a livello del sistema nervoso centrale includono la stimolazione della zona mw4avagale e dei mw4qchemocettori e, meno frequentemente, si osserva mw4gdisorientamento e mw4wallucinazioni (soprattutto negli anziani) e disturbi visivi, i quali possono includere anche l’aberrazione della percezione dei coloricite-ref-6-9-5[9].

La mw6qginecomastia è un raro effetto riportato negli uomini che fanno uso di questa classe di composticite-ref-6-9-6[9].

Non ci sono informazioni su quali dosi di Ouabaina siano appropriate nei neonati, perciò è meglio che venga evitata la somministrazione.cite-ref-8-11-0[11]

Non ci sono informazioni su quali dosi di Ouabaina siano appropriate nei bambini, perciò è meglio che venga evitata la somministrazione.cite-ref-8-11-1[11]

L'Ouabaina attraversa la mw-qplacenta, ma la concentrazione nel liquido fetale e mw-gamniotico è minore, dopo una singola dose, rispetto alla concentrazione rilevata nel plasma materno.cite-ref-8-11-2[11]

In parte per la ridotta funzionalità renale e in parte perché i loro tessuti sono maggiormente sensibili all'effetto dei mwaqudigitalici, ci si aspetterebbe nei pazienti anziani una minore richiesta di dosi di mantenimento. I dosaggi di mantenimento dovrebbero essere aggiustati in base alla funzionalità renale.cite-ref-8-11-3[11]

I possibili effetti avversi dell’Ouabaina sono:cite-ref-12[12]

• mwariVomito

• mwarqCefalee

• Irregolarità del polso

• Blocco cardiaco

L'ouabaina non è ampiamente legata all'mwaroalbumina mwarsplasmatica ed è principalmente escreta inalterata.cite-ref-13[13]

È scarsamente assorbita dal mwasitratto gastrointestinale, in cui la maggior parte della dose somministrata per via orale sembra venire metabolizzata.cite-ref-0-14-0[14] Dunque l’uso orale non è considerato sicuro proprio per via dell'mwascassorbimento lento ed irregolare della sostanza da parte del tratto gastrointestinale.cite-ref-1-15-0[15]

Si è osservato che il 4%, 7% e 10% della (3)-H-ouabaina è assorbito rispettivamente in 1, 5 e 15 ore dopo somministrazione orale in cavie da laboratorio. La percentuale assorbita è risultata costante in ognuna delle tre dosi. Sono stati ottenuti risultati simili nella specie umana.cite-ref-0-14-1[14]

L’effetto dell’ouabaina somministrata per via mwatiendovenosa si riscontra immediatamente dopo l’iniezione, raggiunge un picco dopo 5 minuti, perdura per circa 5-7 ore e poi declina rapidamente.cite-ref-16[16]

Nei ratti, il 67% della dose somministrata per via endovenosa viene escreta in 30 minuti nella mwatgbile. La molecola viene infatti trasportata attivamente dal mwatkfegato alla bile ed un trattamento preventivo con mwatotetracloruro di carbonio, sempre in questi animali, ne ha ridotto l’escrezione biliare deprimendo tale trasporto.cite-ref-0-14-2[14]

La mwauaclearance plasmatica dell’ouabaina, a seguito di somministrazione endovenosa, si è rivelata molto più rapida nei ratti rispetto ad altre specie animali quali il coniglio o il cane. Questo spiega la resistenza agli effetti tossici dell’ouabaina osservata nel ratto rispetto alle altre due specie animali.cite-ref-0-14-3[14]

Nonostante la sua durata d’azione relativamente breve, che tende a rendere le manifestazioni tossiche relativamente transienti, l’ouabaina può facilmente causare mwauyintossicazione per via del suo rapido inizio d’azione.cite-ref-17[17]

Viene eliminata quasi completamente per escrezione mwau0renale, la sua mwau4emivita è di circa 21 ore in adulti sani, tuttavia è più lunga per le persone anziane e lo è ancora di più in caso di mwau8insufficienza renale.cite-ref-1-15-1[15]

L’effetto dell’ouabaina sulla secrezione delle mwavycatecolamine (mwavcadrenalina e mwavgnoradrenalina), indotto da agenti che agiscono sui mwavkrecettori colinergici, è stato studiato tramite la mwavoperfusione di mwavsghiandole surrenali del gatto.cite-ref-2-18-0[18]

mwaweAcetilcolina (da 5 x 10mwawi−7 a 10mwawm−3 M), mwawqpilocarpina (da 10mwawu−5 a 10mwawy−3 M) e mwawcnicotina (da 10mwawg−6 a 5 x 10mwawk−5 M) causano incrementi dose-dipendenti nella secrezione di catecolamine. Più in dettaglio, acetilcolina (ACh) e nicotina causano un rilascio maggiore di noradrenalina rispetto all'adrenalina, mentre il contrario accade con la pilocarpina.cite-ref-2-18-1[18]

In diversi studi, si è visto che l’Ouabaina (10mwaw8−5 M) aumenta la secrezione di catecolamine indotta da acetilcolina (10mwaxa−5 M), pilocarpina (10mwaxe−3 M) e nicotina (3x10mwaxi−6 M) durante perfusione con soluzione di Locke. Il rapporto adrenalina/noradrenalina non ha subito modifiche dall'utilizzo di ouabaina. Inoltre, in assenza di mwaxmcalcio extracellulare, acetilcolina e pilocarpina (ma non nicotina) causano un piccolo aumento nelle secrezioni di catecolamine, precedentemente aumentate con il trattamento con ouabaina (10mwaxq−5 M) e calcio (2.2 mM) per 25 minuti.cite-ref-2-18-2[18]

L’effetto dell’ouabaina si è rivelato molto più significativo sulla secrezione di noradrenalina rispetto a quella di adrenalina, inoltre questa secrezione può essere bloccata dall’mwaxoatropina (10mwaxs−6 M) ma non dall’mwaxwEsametonio (5x10mwax0−4 M). La mwax4nifedipina (2 x 10mwax8−6 M) invece causa un'inibizione della risposta alla pilocarpina e alla nicotina. Il trattamento con ouabaina (10mwaya−5 M) "rovescia" solo la risposta alla pilocarpina, risultando quindi in un incremento significativo nella proporzione di noradrenalina rilasciata.cite-ref-2-18-3[18]

È stato quindi suggerito che l'ouabaina possa aumentare le secrezioni di catecolamine facilitando l'ingresso di calcio tramite i mwayycanali recettoriali nicotinici e incrementando il pool di calcio intracellulare connesso ai mwaycrecettori muscarinici.cite-ref-2-18-4[18]

Il fatto che esista un recettore per i glicosidi cardiaci sulla pompa sodio-potassio ha portato alcuni ricercatori a ipotizzare l’esistenza di un simil-mway4steroide mway8digitalico endogeno, possibilmente ouabaina o marinobufagenina.cite-ref-6-9-7[9]

Nella circolazione umana infatti, sono stati rilevati quattro mwazuinibitori biologicamente attivi della pompa sodio potassio che sembrano essere endogeni nei mwazymammiferi. Di questi, uno è stato purificato, e da diverse analisi mwazccromatografiche, mwazgbiochimiche, mwazkfisiologiche e di mwazospettrometria di massa, è stato identificato come un mwazsisomero steroideo dell’ouabaina; in cui differiscono la posizione e l’orientamento di due o più mwazwgruppi ossidrilici steroidei. Questo isomero sarebbe secreto dalla mwaz0corticale del surrene e svolgerebbe un ruolo sulla funzione cardiovascolare.cite-ref-3-19-0[19]

L’ouabaina endogena umana (EO) provocherebbe un'inibizione reversibile sulla pompa sodio-potassio per dare attività mwaaminotropa e mwaaqvasopressoria.cite-ref-3-19-1[19] I livelli di ouabaina endogena circolante dipenderebbero dalla corticale del surrene e dagli eventi metabolici che precedono e seguono la formazione di mwaakpregnenolone. All’interno della corticale del surrene, i meccanismi di stimolo e secrezione di ouabaina endogena sarebbero distinti da quelli per l’mwaaoaldosterone, indicando quindi regolazioni differenti.cite-ref-3-19-2[19] In una popolazione mwaa8caucasica con mwabaipertensione essenziale, si è osservato che il 30-45% presentava livelli elevati di ouabaina circolante. Nei topi invece, livelli elevati di ouabaina plasmatica per tempi prolungati, possono causare ipertensione cronica con caratteristiche simili a quelle nei pazienti umani, e la cui gravità è determinata da mwabefattori ereditari e dalla mwabifunzionalità renale.cite-ref-3-19-3[19]

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• mwaqoDigitalici

• mwaqwGlicosidi

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